人體探秘：
自殺與謀殺——巨(ju)噬細胞(bao)保(bao)衛人類健康
如同社會一樣，人體也是個動態系統，不斷在新陳代謝的過程中尋找平衡，有時，也會出現細胞自殺或被謀殺的事情，無論你情愿與否……
很少(shao)有人會(hui)拿死亡來開玩笑(xiao)。然而，美(mei)國電影《巨蟒與圣杯》卻這么做了。影片中，一名殯葬工(gong)人駕著已(yi)裝(zhuang)滿尸體(ti)的(de)馬車，走(zou)過(guo)一個瘟疫(yi)肆(si)虐的(de)中世(shi)紀村(cun)莊，一路大(da)聲吆喝：“家里(li)有死人的，快(kuai)把尸體帶出來！”聞聲(sheng)，一(yi)(yi)個農(nong)人(ren)(ren)(ren)扛著一(yi)(yi)個老(lao)人(ren)(ren)(ren)，向(xiang)殯葬(zang)工(gong)招手示(shi)意。可是，這(zhe)顯然不(bu)是一(yi)(yi)具尸(shi)體，老(lao)人(ren)(ren)(ren)還(huan)在掙扎(zha)，不(bu)愿意上(shang)馬車。殯葬(zang)工(gong)起初拒絕將這(zhe)位老(lao)人(ren)(ren)(ren)帶走，但農(nong)人(ren)(ren)(ren)執意要把(ba)老(lao)人(ren)(ren)(ren)抬(tai)到馬車上(shang)：“雖然(ran)他(ta)(ta)還(huan)沒死，但(dan)他(ta)(ta)很快就(jiu)會死掉！要(yao)是再把他(ta)(ta)留在家里，我們也要(yao)玩完！”老人有(you)氣無(wu)力地辯解(jie)：“我(wo)明天(tian)就會好起來的。”但農人已很不耐煩，于是狠狠地敲了一下老人的頭部，然(ran)后(hou)把他扔上了馬車。
這無疑屬于謀殺。但對于科學家來說，這一場景似乎并不陌生：農人的做法與生物體（包括人類和動物）辨別并處理自身的瀕死細胞太相似了。
在今天看來，農人的確是過于冷酷無情。但在影片所反映的古老年代，他的做法卻可能是非常明智的，因為如果不把那位已病入膏肓的老人及時抬走，瘟疫就會在家中進一步蔓延。由于當時的醫療水平很低，就難免造成更大的災難。對生物體來說，把身上那些瀕死的細胞及時處理掉，同樣是十分重要的。如果健康的細胞不能及時把瀕死的細胞吞沒掉，后者就可能會分解，從而引起周圍的組織發炎，或者引發組織對死亡細胞所釋放出的物質進行免疫性攻擊。事實上，最近有多項研究結果表明，如果不及時把已死亡的細胞去除，就會引發炎癥、狼瘡和糖尿病等自體免疫性疾病。
活(huo)著還是死去是個問題
在生物體的(de)生長發育(yu)階(jie)段以(yi)及成年后，隨時都有大量已死亡的(de)細胞需要被清理掉。在一種(zhong)被稱為(wei)“凋亡”的過程中，許多已受損害(hai)或不再被(bei)需要(yao)的細胞都會自殺。比如(ru)，人類胚胎(tai)開(kai)始時在手指和腳趾之(zhi)間是有(you)蹼狀物的，就像(xiang)鴨蹼一樣，但在嬰(ying)兒出生之(zhi)前，組成“人蹼(pu)”的(de)細胞全都會自殺，“人蹼”也隨之消失(shi)。據估(gu)計，在幼鼠的胸腺中(zhong)，每天都(dou)有大約1000萬個細胞凋亡。其實(shi)，在(zai)任何(he)動物的一(yi)生中，一(yi)旦(dan)體內的“衛士”——免疫細(xi)胞(bao)在成(cheng)功抵擋(dang)危險(xian)微生(sheng)物的進攻之后(hou)，免疫細(xi)胞(bao)都會像日本武士(shi)一樣“切腹自盡”。
毫無疑問，即使處于健康狀態，生物體內(nei)也存在著大量瀕(bin)死(si)的細(xi)胞。許多(duo)科學家感興(xing)趣的是(shi)，細(xi)胞是(shi)如何自殺的？它們為什么要主動尋死(si)？原來，生物體依靠一種被稱(cheng)為“巨噬(shi)細胞”的(de)免(mian)疫細胞來吞食(shi)凋(diao)亡(wang)細胞，從而(er)解除凋(diao)亡(wang)細胞所(suo)帶(dai)來的(de)危(wei)險。在緊要關頭，其(qi)他細胞也能完成這一(yi)任務。關鍵問題是：這些“殯(bin)葬工人”——免疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)是(shi)如(ru)何決(jue)定到底應該(gai)吞食一個細(xi)(xi)胞(bao)還(huan)是(shi)把(ba)它留(liu)下來(lai)不管。換句(ju)話說(shuo)，免疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)是(shi)如(ru)何識別(bie)瀕死(si)細(xi)(xi)胞(bao)和(he)健康細(xi)(xi)胞(bao)的呢？
在過去十來年里，科學(xue)家(jia)已辨認(ren)出了多種巨(ju)噬細(xi)胞(bao)的表(biao)面分(fen)子，它(ta)們能(neng)夠識(shi)別自殺細(xi)胞(bao)。他們還在瀕死細(xi)胞(bao)的表(biao)面發現一種分(fen)子，它(ta)會請求巨(ju)噬細(xi)胞(bao)吞食瀕死的細(xi)胞(bao)。2002年底(di)，科學家又發(fa)(fa)(fa)現(xian)了數種(zhong)更為奇(qi)妙的巨噬細(xi)胞，它們會(hui)主動尋找那些瀕死細(xi)胞，并(bing)將其清除掉。不僅(jin)如此，科學家還(huan)發(fa)(fa)(fa)現(xian)，健康(kang)細(xi)胞會(hui)發(fa)(fa)(fa)出大意為“我還沒死”的“呼叫”，以此來提防那些(xie)東嗅嗅、西聞聞，四處(chu)尋(xun)找(zhao)瀕(bin)死(si)細(xi)胞的巨噬細(xi)胞“錯殺無辜”。科學(xue)家說，健康細(xi)胞(bao)的“呼(hu)叫”是(shi)一種“分子意義上的(de)呼叫”，也就是說，細胞(bao)表(biao)面的某些分子能表(biao)明細胞(bao)的活性，并(bing)且這種信息能被巨(ju)噬細胞(bao)所識別。
凋(diao)亡時發信(xin)號但求(qiu)一死(si)
在研究(jiu)如何清(qing)除凋亡細(xi)(xi)胞(bao)時，科學家們有一(yi)個假設，那就是(shi)巨噬細(xi)(xi)胞(bao)能夠(gou)識別(bie)位于自殺(sha)細(xi)(xi)胞(bao)表面(mian)的某種或某些(xie)物質(zhi)。這(zhe)些(xie)物質(zhi)可(ke)被看作是(shi)一(yi)種信號(hao)(hao)，對巨噬細(xi)(xi)胞(bao)而言(yan)，這(zhe)種信號(hao)(hao)的意思為“吃掉我吧”。大約在十(shi)年前，科學家(jia)首次發(fa)現一(yi)種被認為是(shi)發(fa)出“吃掉我吧(ba)”信號(hao)的(de)特殊分(fen)子，它就(jiu)是(shi)人(ren)體免疫細(xi)胞在凋亡過程中表(biao)面出現(xian)的(de)的(de)磷脂絲(si)氨酸分(fen)子，正是(shi)由于這種分(fen)子的(de)“邀請”，巨(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)才(cai)來(lai)吞食(shi)正在自(zi)殺(sha)的免疫細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。這不由得讓人想到，可能每一種能被巨(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)識別的凋(diao)亡(wang)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，其表面(mian)都存(cun)在那(nei)種能發(fa)出“吃掉我吧(ba)”信號的磷脂(zhi)絲氨酸分子(zi)。
磷(lin)(lin)脂絲(si)氨(an)(an)酸是(shi)存在(zai)(zai)于(yu)(yu)動物細胞膜(mo)里的一(yi)種類脂化合物。不過，它通常不會(hui)出現在(zai)(zai)細胞膜(mo)表面。在(zai)(zai)健康細胞中，磷(lin)(lin)脂絲(si)氨(an)(an)酸存在(zai)(zai)于(yu)(yu)細胞膜(mo)內部。而(er)在(zai)(zai)經歷(li)凋亡過程的細胞中，有一(yi)種酶會(hui)將磷(lin)(lin)脂絲(si)氨(an)(an)酸迅速推至(zhi)細胞膜(mo)表面。于(yu)(yu)是(shi)，凋亡細胞就會(hui)發(fa)出“吃掉我吧(ba)”的信號。
幾年前，進一(yi)步(bu)的研(yan)究發現，巨噬(shi)細胞表面有一(yi)種蛋白質能與磷脂絲氨(an)酸(suan)分子結合。該蛋白質被稱為“磷(lin)脂絲(si)氨酸受體(ti)”，正(zheng)是它(ta)引發了巨噬細(xi)(xi)胞(bao)吞食凋亡(wang)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)“食欲”。另外，還有(you)研究發現，如(ru)果把該(gai)受體(ti)(ti)的(de)基因引入通常不與凋亡細(xi)(xi)胞(bao)發生作(zuo)用的(de)細(xi)(xi)胞(bao)內(nei)，經過基因改造后的(de)細(xi)(xi)胞(bao)同樣能識別并吞食瀕死細(xi)(xi)胞(bao)。
處理“尸體”前先搔癢(yang)癢(yang)
科學家還發現(xian)，在處理(li)細胞“尸(shi)體(ti)”方面(mian)，還有(you)其他一(yi)些受體在發揮(hui)作用。比如，巨(ju)噬細(xi)胞(bao)表面(mian)有(you)一(yi)種被稱為“清道(dao)夫(fu)受體”的蛋白質，它們能(neng)讓巨(ju)噬細(xi)胞與一(yi)些不同(tong)的類脂化合物(wu)結合。不過，生物(wu)學家對(dui)此(ci)類受體(ti)清理在細(xi)胞“尸體”過程中所發揮的(de)具體作用(yong)還不太(tai)清楚。令(ling)人難(nan)解的(de)一(yi)點是，某些“清(qing)道(dao)夫(fu)受體”既可(ke)與磷脂(zhi)絲氨酸結合(he)(he)，又能(neng)與其他一(yi)些分子結合(he)(he)，所以很難(nan)判(pan)斷到(dao)底是誰發(fa)出了“吃(chi)掉我吧”的信號(hao)。另外，科(ke)(ke)學(xue)家只知道巨(ju)噬細胞表面有一(yi)些受體不(bu)與磷脂絲(si)氨(an)酸及其他已知分子結合(he)，卻不(bu)清楚(chu)它(ta)們究竟是在同什么(me)分子結合(he)。因此，科(ke)(ke)學(xue)家提出(chu)了一(yi)種叫作“拴與搔(sao)”的理(li)論，認為(wei)這些(xie)受體的作用首先(xian)是(shi)幫助巨噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)緊貼（就好比是(shi)拴住(zhu)）瀕死細(xi)胞(bao)。接著，磷脂絲氨(an)酸與受體結合。最后，巨噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)才會將瀕死細(xi)胞(bao)吞沒(mei)。打比方來說(shuo)，受體先(xian)為(wei)瀕死細(xi)胞(bao)搔了一下癢癢，然后巨噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)才將其吃掉(diao)。
在對一(yi)些生物進行(xing)研究后，科學家還發現另(ling)外(wai)兩種有趣的(de)受體，其中之一(yi)是1999年(nian)在果蠅的巨噬細(xi)胞表面(mian)發現的“殯葬(zang)工”蛋白質，如果為該蛋白質解碼的基因發生(sheng)變異，那(nei)么，在果蠅(ying)生(sheng)長過(guo)程中(zhong)，巨噬(shi)細胞就不(bu)能有(you)效地吞(tun)食(shi)瀕死細胞。“殯葬工(gong)”蛋白質與(yu)人體巨(ju)噬細(xi)胞表面(mian)的“清道夫(fu)“受體頗為(wei)相似，然(ran)而卻(que)沒有證據表(biao)明前者能夠識(shi)別(bie)磷脂絲(si)氨酸。
一種叫“凱(kai)諾爾”的(de)微型蠕蟲體內也發生(sheng)著相(xiang)似的(de)事情。凱諾爾成蟲由大約1000個細胞組成(cheng)。在生長過(guo)程中，它體內會出現另外(wai)400多個“有自殺傾向的”細胞。這些細胞就像前面提到(dao)的“人蹼”一樣，會隨著生長(chang)而逐(zhu)漸消失。
可(ke)是，有一(yi)種(zhong)發(fa)生了(le)變異的“凱(kai)諾(nuo)爾(er)”卻無法清(qing)除掉自己(ji)體內大多數已死亡的細(xi)胞，因(yin)而(er)該蠕(ru)蟲體內充滿(man)了細(xi)胞“尸體”。2001年，這個變異基因終于被科學家(jia)辨識。原來，它負責為(wei)蠕蟲(chong)細胞表面的(de)ＣＥＤ－1蛋白質解碼，ＣＥＤ－1與人體內的“清道夫”受體相似。
關注細胞死亡(wang)創造生(sheng)機(ji)
盡管對生物體清理其內部瀕死細胞的細節還了解得不夠清楚，但此方面研究的醫學意義卻正在變得越來越清晰。在英國，甚至已出現了一家以此為主業的生物技術公司，專門研發針對病情來加速或延緩凋亡細胞清除過程的新療法。
適當及時(shi)地(di)處理掉瀕(bin)死細(xi)(xi)胞(bao)，對(dui)控制(zhi)炎癥具有十分重要(yao)的(de)意義。首先，如果巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)能(neng)在(zai)瀕(bin)死細(xi)(xi)胞(bao)死亡、爆裂之前就將其(qi)吞掉，就能(neng)徹(che)底(di)阻止炎癥的(de)發生；其(qi)次，巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)在(zai)吞食細(xi)(xi)胞(bao)“尸(shi)體”時(shi)會分泌一些化(hua)學物質，這些物質能(neng)抑制其他參與制造炎癥的(de)免疫(yi)細胞的(de)生長。
舉例來說(shuo)，胞囊纖(xian)維化是一種令(ling)人非常痛苦(ku)的(de)(de)(de)(de)疾(ji)病，患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)(de)肺(fei)部會因(yin)慢性炎癥而(er)充滿黏液(ye)。現在看(kan)來，該病的(de)(de)(de)(de)起因(yin)也許正是沒有把那些已死亡(wang)的(de)(de)(de)(de)細胞很好地清理掉(diao)。在患(huan)者(zhe)排出(chu)的(de)(de)(de)(de)痰中，凋亡(wang)細胞數量(liang)非常大(da)。患(huan)者(zhe)肺(fei)部有大(da)量(liang)能(neng)破壞蛋白(bai)(bai)質的(de)(de)(de)(de)酶，所以巨(ju)噬細胞就可(ke)能(neng)看(kan)不見(jian)那些凋亡(wang)細胞，因(yin)為(wei)巨(ju)噬細胞的(de)(de)(de)(de)蛋白(bai)(bai)質受體一旦(dan)被破壞，就無法辨識由凋亡(wang)細胞表面的(de)(de)(de)(de)磷(lin)脂絲氨酸發出(chu)的(de)(de)(de)(de)“吃(chi)掉(diao)我吧(ba)”的信號。
上述發現說明，磷脂絲氨酸或者攜帶著它的細胞也許能在控制炎癥方面發揮作用。目前，在這方面已進行了一項實驗：在老鼠肺部引發炎癥，然后向發炎部位注入攜帶著磷脂絲氨酸的凋亡細胞，結果炎癥消失得比不注入凋亡細胞或注入不含磷脂絲氨酸的凋亡細胞都快。